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Cuando Alejandro el Magno estaba en su lecho de muerte, se le preguntó a quien le legaría su Reino. La respuesta de Alejandro fue ilegible, pudo haber dicho "Cratero', su general de más alto nivel. Pero en ese momento Cratero no estaba presente y los otros generales de Alejandro le interpretaron su respuesta: "Krat'eroi" ("al más fuerte").
Los generales de Alejandro, conocidos como los Diádocos, se peleaban entre sí sobre quién era el legítimo heredero al trono. Inicialmente al menos 9 de los Diádocos competieron por el control de diferentes partes del Imperio en una serie de conflictos conocidos como las Guerras de los Diádocos. En 310 aC, después de más de 10 años de luchas, sólo quedaron 5 gobernantes diádocos: Casandro en Macedonia, Lisímaco en Tracia, Antigono en el Cercano Oriente, Anatolia y partes del sur de Grecia, Seleuco en Mesopotamia y Persia, y Ptolomeo en Egipto (ver mapa '310 aC').
Los conflictos entre los Diádocos continuaron, Antigono y su hijo Demetrio invadieron los territorios de Lisímaco y Casandro y tomaron el control de la parte europea del Imperio, pero fueron derrotados en Anatolia por Seleuco y expulsados de Asia. Por el año 270 aC, sólo quedaron 3 dinastías diádocas: la dinastía Antigónida en Europa; la dinastía seléucida en Asia, y los Ptolomeos en Egipto (ver mapa '270 aC').
Aunque ninguno de los diádocos, ni sus sucesores fueron capaces de unir el Imperio de Alejandro, se floreció la cultura griega. Los gobernantes diádocos promovieron la interacción de los griegos con las poblaciones locales en sus reinos, dando lugar a una fusión de Oriente con Occidente. Muchos griegos se establecieron en el Cercano Oriente y Egipto, y el griego se convirtió en la lingua franca del Mediterráneo oriental. La ciudad de Alejandría en Egipto, con su Gran Biblioteca, se convirtió en el centro mundial del aprendizaje. Este período de expansión cultural griega se conoce como la edad helenística.
En el siglo II aC, los nuevos imperios de Roma en Occidente, y los partos en oriente comenzaron a inmiscuirse en el mundo helenístico (ver mapa '130 aC'). Los reinos diádocos no se unieron contra estas amenazas, y uno a uno cayeron. Los romanos conquistaron primero a Macedonia y a Grecia, después tomaron lo que quedaba del reino seléucida luego de que los Partos habían sobrepasado la mayor parte. Por último, los romanos conquistaron a Egipto después de la guerra de Octavio contra Antonio y Cleopatra, el último gobernante del Egipto ptolemaico.
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